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《明朝那些事儿》第六部主要讲了嘉靖沉迷炼丹修道，在重金属的作用下驾崩，明穆宗朱载垕继位，嘉靖年间伟大的明代四大名著已经全部诞生，并得以发扬光大，它们分别是《水浒传》、《三国演义》、《西游记》以及《金瓶梅》，其间李时珍的《本草纲目》也已完成。
隆庆年间，一代名臣张居正登场了，他了解世界的黑暗与绝望，却从不放弃，并以悲天悯人之心去关怀所有不幸的人。张居正的一生整顿官场，善于权谋，对待政敌冷酷无情，有经济问题，也有生活作风问题，书中的评价所有的英雄都是平凡的人。
中国历史上君权、宦权、相权三方的权利角逐实在令人汗颜，他们大都逃不过四同的结局：同舟共济同床异梦同室操戈同归于尽。
然大明帝国经历了200多年，风雨欲来。日本的丰臣秀吉欲侵略朝鲜，进而拿下明朝的疆土，李如松，万历二十年十二月升任辽东提督出兵四万余人，援朝。短短半年时间，日军全线溃败，四月下旬，日军撤退至蔚山、东莱等沿海地域，回到了一年前的登陆地点，明和日和谈，看来日本人的野心、杀戮和侵略，几百年来一直做着同一个梦，却始终不醒。
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